機械進修和年夜數據贊助化學家在浩大的化學藥品宇宙中尋覓更好的藥物

　　在2016年，Sunovion制藥公司交給一些老員工一項特別義務。在美國馬薩諸塞州的公司總部，化學家們被請求停止一項尋覓新藥最好先導化合物的游戲。在他們的任務站中有包含幾百種化學構造的網格，個中只要十種標有相干生物學信息。專家們必需基于他們辛勞學到的化學構造及生物常識來選出其他能夠作為候選藥物的份子。在11位選手中，10位為這項義務冥思苦想了數小時，但剩下的一位選手卻在幾毫秒內就輕松完成，由于這名選手是一種盤算機算法。

　　系內行星Ross 128b繞一顆高溫矮星運轉，它的外面能夠存在液態水。圖片起源：Vasava

　　這一盤算機法式由Willem van Hoorn發明，他是應用人工智能設計藥物的新公司Exscientia的化學信息學擔任人。這一公司位于英國鄧迪，愿望能與Sunovion樹立初步協作關系，為此下了很高的賭注。“我的信用危在夙夜遲早。”Hoorn表現。二十輪游戲停止后，他高分勝出，也終究松了一口吻。他的算法仿佛是應用了一些化學黑魔法；由于最初唯一一名藥物發明專家擊敗了機械。

　　從那時起，Exscientia公司便和Sunovion持續協作開辟精力病醫治藥物。Sunovion的盤算化學主管Scott Brown表現：“這場比賽切實其實贊助我們收買了化學研討決議計劃者。”

　　Exscientia公司是工業和學術界中一日千里的、應用盤算機摸索遼闊化學藥品宇宙的浩瀚團隊之一。化學家們估量約有10^60種具有藥物特征的化合物可以或許被分解，這些小份子的數量乃至跨越了太陽系一切原子的總數。他們愿望經由過程盤算機算法對有數的化合物停止掛號、分類并比擬其特征，從而贊助研討者疾速、低本錢地找到針對某一靶點的最好候選藥物。支撐者們表現如許的戰略可以或許使藥物更平安，削減在臨床試驗中掉敗的藥物數目，同時使得新醫治辦法的發明成為能夠。另外還有助于開啟未摸索過和曾被以為無價值的化學范疇。

　　但是仍有很多藥物化學家對此持疑惑立場，不信任奧妙、龐雜的化學可以或許簡略縮減為幾行代碼。乃至某些人工智能的擁戴者也認可很多測驗考試都以掉敗了結：盤算機生成的化合物中充滿著難以分解的構造，如3-或4-原子環，同時還有很多不平安的活性基團。van Hoorn以為：“假如研討者不懂得該范疇，只是簡略履行某些盤算辦法會發生掉敗成果，他們想出的化合物純屬笑話。”但他也表現專業人員的介入也許可以或許贊助這些熱情的設計者。“我認為假如盤算機迷信家與真實的化學家協作，某些設法主意是可以或許完成的。”

　　摸索化學宇宙

　　在化合物的宇宙中飛行須要有地圖的贊助。在2001年，瑞士伯爾尼年夜學的化學家Jean-Louis Reymond開端應用盤算機來繪制一幅盡量周全的化學宇宙地圖。經由16年盡力，他構建降生界上最年夜的小份子數據庫，即一個包括1660億種化合物的宏大虛擬聚集。這一數據庫被定名為GDB-17，包含全體相符化學道理的、由少于17個原子組成的無機份子，這一數量是Reymond的盤算性能夠處置的下限。Reymond表現：“僅僅是用盤算機構成數據庫中化合物的清單就須要10個小時以上。”

　　為了理清多余的潛伏藥物原始信息，Reymond想出了一種使化合物宇宙體系化的方法。受元素周期表的啟示，他將各化合物在多維空間內分類，相鄰化合物具有鄰近特征。各化合物的地位由42種特征來決議，例如每種化合物中所含的碳原子數。

　　每種投放到市場中的藥物都有不計其數種與其化學構造根本雷同的化合物，其差異僅僅在于一個氫原子或一個雙鍵。這個中某些化合物能夠比獲批的藥物后果更好。化學家弗成能在沒有外界贊助的情形下斟酌到一切這些變體。正如Reymond所言：“僅用紙筆毫不能夠獲得一切這些異構體。”

　　而Reymond和他的團隊可以或許經由過程搜刮化合物之間類似性，來判定與已同意藥物鄰近、有潛伏醫治價值的其他化合物。以某種藥物作為動身點，團隊可以或許在三分鐘內挑選數據庫中的1660億種化合物來尋覓后續候選藥物。在一次概念驗證明驗中，Reymond以一種能與乙酰膽堿受體（與神經體系和肌肉功效掉調相干的主要靶點）聯合的已知份子為動身點 ，編制出包含344種化合物的名單。該團隊分解了個中三種化合物，而且發明兩種可以或許有用激活受體，也許可以或許用于醫治老年人肌肉萎縮。Reymond表現這類辦法像是應用地圖來找金子，他說：“你須要某種方法來選擇去哪里挖。”

　　別的一種方法用盤算機在多個地位尋覓金子，而不用太在乎終點。用藥物發明的專業術語來講，這意味著用盤算機挑選宏大的化合物庫來尋覓能與特定卵白聯合的小份子。起首，研討者必需應用X射線晶體學取得某個卵白的快照，來決議它聯合位點的外形。然后，應用份子對接算法，盤算化學家可以或許從化合物庫中尋覓出給定位點的最好婚配。

　　跟著盤算機技巧飛速成長，這些算法的才能也獲得了晉升。加州年夜學舊金山分校的化學家們在Brian Shoichet的率領下在2016年經由過程尋覓一種新型止痛藥展示了這類辦法的潛力。該團隊從300萬種市場上買獲得的化合物中挑選可以或許選擇性激活μ-阿片受體旌旗燈號通路的候選藥物，以此來加重痛苦悲傷同時不搗亂親密相干的β-克制卵白旌旗燈號通路，該通路與阿片類藥物的反作用（如呼吸頻率降低及便秘）相干。研討者們敏捷將規模從一個偉大的化合物庫減少到唯一23種高排名的化合物用于后續研討。

　　化學藥物宇宙 圖片起源：nature

　　在一個試管中，七種候選化合物顯示出幻想的活性。個中一種在后續研討中被制成化合物PZM21，可以或許感化于μ-阿片受體而不激活β-克制卵白。位于舊金山、由Shoichet配合創建的生物科技公司Epiodyne正在依據這些發明開辟更平安的止痛藥。Shoichet籌劃應用異樣的辦法尋覓可以或許調理其他G卵白偶聯受體（GPCRs）的化合物， 該家族的卵白在一切藥物靶點中占到40%。

　　他的團隊同時對含有一億種化合物的虛擬星云停止類似的試驗，這些化合物從未被分解但其分解進程應當較簡略。工業藥物開辟者也在用異樣的辦法停止測試：位于馬薩諸塞州的生物科技公司Nimbus Therapeutics將一些存在于天然界卻難以從情況（如泥土）平分離的虛擬化合物歸入對接挑選。能否可以或許發明藥物還沒有定論，但該公司的首席履行官Don Nicholson針對至多一項藥物設計法式表現：“這將是我們全體婚配藥物的起源。”

　　這些虛擬挑選的初步成果搖動了Shoichet關于化學藥物宇宙的焦點假定之一：只要完美的、藥物豐碩的區域才是值得存眷的。已劃分的份子星系充滿著有生物活性的化合物，以致于一些人以為在其他處所尋覓是糟蹋時光。“在我的職業生活中我一直信任推理進程，這么做是有事理的，雖然能夠沒有許多證據來證實。” Shoichet表現。但是他還沒有揭橥的、對一億種化合物的挑選成果惹起了他對化學藥物宇宙中很少被摸索區域的興致。“我開端以為那些星系中藏滿了金子。”

　　盤算機的“聰明”

　　這些數據搜刮辦法被實驗和測試，但用于任務的盤算機只能屈服劇本指令。盤算藥物發明的最前沿是機械進修，算法可以或許應用數據和經歷來告知本身哪一種化合物與哪一個靶點聯合，發明人類沒法發覺的形式。十幾家公司紛紜開端發明藥物搜刮算法，并與年夜型制藥企業協作停止測試。

　　Exscientia的首席履行官Andrew Hopkins為這些辦法的才能做出了強無力的證實。臨床前測試發明和優化候選藥物均勻須要4.5年，化學家們經常分解上千種化合物能力獲得有價值的先導化合物（即便如許真正投入市場的愿望也異常迷茫）。Exscientia辦法應用了多種算法（個中包含給Sunovion公司研發高管留下深入印象的那一種）也許可以或許將時光線延長到一年，同時縮減藥物發明項目中須要斟酌的化合物數量。

　　在2015年，Exscientia完成了年夜日本住友制藥公司（位于日本年夜阪， Sunovion是其旗下的公司）為期12個月的研發項目。研討者練習他們的人工智能對象來尋覓同時調理兩個G卵白偶聯受體的小份子，發明要找到一種好的候選藥物僅須要分解小400種化合物。Hopkins表現最初挑選到的藥物如今已預備停止精力疾病的臨床實驗。從蒲月起，公司曾經與巴黎賽諾菲公司和英國葛蘭素史克公司簽訂了數億美元的合約。

　　除判定先導化合物以外，機械進修算法還能贊助藥物開辟者決議將哪些化合物抹殺在搖籃中，加利福尼亞州圣布魯諾一家人工智能藥物設計公司Numerate的首席技巧官Brandon Allgood表現。假如一種化合物沒法經由過程毒性或接收性測試，那從一開端就沒有需要制造或測試它。“人工智能只須要幾毫秒來決議能否消除這類化合物。” Allgood說，在開端應用人工智能對象研討化學物資宇宙前，他曾進修宇宙學。Numerate本年已與制藥公司殺青兩筆生意業務，個中一筆與位于法國敘雷訥的施維雅公司協作，將人工智能發明的藥物投入心臟衰竭和心律掉常的臨床試驗中。

　　雖然工業投資疾速增加，但盤算辦法仍有待證實。固然Reymond的數據庫比其他庫加倍宏大，但它僅包含了化學藥物宇宙中渺小的一部門（拜見“化學藥物宇宙”）。雖然他的數據庫中已包含1660億種化合物，但他仍須要持續摸索，正如一個測驗考試數清夜空中一切星星的宇航員才方才只數了一個。基于將樣品與卵白相婚配的挑選須要精確的晶體構造能力獲得最好的成果，而生成這些數據須要時光、金錢和經歷。

　　這些辦法同時很難處置靜態的卵白，沒法靠得住地對候選者的優秀性停止排序。從機械進修算法的角度而言，它們的表示取決于為其供給基礎的培訓數據集，當它們碰到與之前見過的份子類似度極低的化合物，算法的表示便會很蹩腳。除此以外，全部法式好像黑箱功課，沒法得知機械進修為什么猜測某個化合物是優越的婚配。

　　很多盤算辦法還有一個末路人的地方就是經常給出難以在試驗室分解的化合物。化學家不能不辛苦的想方法分解候選化合物，能夠要消費幾個月乃至更長。即使如斯，分解的份子也不克不及包管有感化。Reymond的辦法今朝猜測化合物活性的精確率唯一5~10%，這意味著化學家不能不辛勞測驗考試多達20種化合物來找到個中一種相符希冀的。Reymond 表現：“我們摸索化學藥物宇宙的瓶頸是在于分解化合物的才能。”為懂得決這個成績，他比來將他的化學物資宇宙縮減到1000萬種易分解，同時仍籠罩普遍特點的份子。

　　美國馬薩諸塞州Relay Therapeutics公司的首席迷信官Mark Murcko以為盤算化學家應當少存眷新的算法戰略而將留意力放在進步算法的培訓數據集。他表現：“我所曉得的讓一個猜測模子變得更精確的好辦法之一就是給它更多更好的數據。” Relay和其他公司勉勵化學家和盤算迷信家親密協作，分解由人類和算法配合建議的化合物，同時依據獲得的成果來進改良將來的決議計劃。

　　關于Hopkins，如許的協作相當主要。盤算機迷信家曾消費數十年來寫可以或許克服圍棋年夜師的法式。在1997年，IBM的深藍擊敗了Garry Kasparov。但是如許的掉敗其實不意味著圍棋的停止。相反，Kasparov設置了一場雙人競賽，每隊有一小我類一小我工智能。Hopkins 表現：“人類和人工智能一路能勝過任何人，異樣也勝過任何算法。” 他愿望用異樣的方法將數據剖析、發明性和知識相聯合來轉變藥物發明，“我信任我們如今正處在Kasparov與深藍結合的時辰”。

　　*原文以The drug-maker's guide to the galaxy為題目，宣布在2017年12月26日的《天然》消息特寫上。原文作者為阿謝爾？穆拉德（Asher Mullard）。